Equoral 25mg (5 vỉ x 10 viên)

Công dụng - Ghép cơ quan: Ghép tạng: Phòng ngừa thải ghép sau khi ghép thận, gan, tim, phối, tụy hoặc ghép cả tim và phổi. Điều trị phản ứng thải ghép trên các bệnh nhân đã được điều trị với các thuốc ức chế miễn dịch khác. Ghép tủy xương: Phòng ngừa thải ghép sau khi ghép tủy xương. Phòng ngừa hoặc điều trị bệnh cơ quan ghép chống lại vật chủ. - Các chỉ định ngoài ghép cơ quan: Viêm màng bồ đào nội sinh: Sau khi loại trừ nguyên nhân nhiễm khuẩn (viêm màng bồ đào toàn bộ, viêm màng bồ đào sau, các trường hợp nặng của viêm màng bồ đào giữa, viêm màng bồ đào như một phần của bệnh hệ thống như bệnh M. Behcet, viêm khớp dạng thấp ở trẻ vị thành niên, viêm mắt giao cảm) nếu các trị liệu theo quy ước không hiệu quả hoặc có các tác dụng không mong muốn không chấp nhận được. Hội chứng thận hư: Hội chứng thận hư phụ thuộc steroid và kháng steroid trên người lớn và trẻ em xảy ra như là hậu quả của suy tiểu cầu thận do bệnh thận với sang thương tối thiểu, do xơ cứng tiểu cầu thận khu trú từng phần hoặc do viêm màng tiểu cầu thận. Equoral có thể dùng để đạt được và duy trì sự thuyên giảm giống như điều trị bằng steroid, nhờ vậy có thể ngưng dùng steroid. Viêm khớp dạng thấp: Điều trị viêm khớp dạng thấp nặng, nếu điều trị theo quy ước bằng thuốc chống thấp tác dụng chậm không mang lại hiệu quả hoặc không thích hợp. Bệnh vẩy nến: Điều trị các trường hợp vẩy nến nặng, nếu điều trị theo quy ước không mang lại hiệu quả hoặc không thích hợp. Viêm da cơ địa: Điều trị ngắn hạn (8 tuần) với bệnh nhân viêm da cơ địa nặng nếu điều trị theo quy ước không mang lại hiệu quả hoặc không thích hợp. Thuốc này nên điều trị cho trẻ em trên 3 tuổi, thanh thiếu niên và người lớn. Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc) - Hấp thu và sinh khả dụng: Quá trình hấp thu ciclosporin có sự khác biệt đáng kể giữa các cá thể hoặc trên cùng một cá thể và chịu ảnh hưởng bởi dạng bào chế. Vị trí hấp thu của ciclosporin chủ yếu là tá tràng và hỗng tràng nhưng một phần thuốc có thể hấp thu tại hồi tràng và đại tràng. Sinh khả dụng trung bình của ciclosporin ở người tình nguyện khỏe mạnh là 30%. Nồng độ đỉnh của ciclosporin trong máu đạt được trong vòng 1 - 6 giờ sau khi uống. Ở một số bệnh nhân có thể quan sát thấy đường cong nồng độ có hai đỉnh do mức độ hấp thu tăng lên sau bữa ăn hoặc do chu trình gan-ruột. Sự có mặt của cytochrom P 450 III A ở thành ruột làm giảm sinh khả dụng của thuốc do ciclosporin bị chuyển hóa trước khi vào được tuần hoàn chung. Mức độ hấp thu ciclosporin giảm xuống khi bệnh nhân bị tiêu chảy và tăng lên khi tốc độ làm trống dạ dày nhanh hơn. Chiều dài ruột non ảnh hưởng đáng kể đến quá trình hấp thu ciclosporin . Ở trẻ em, liều cần thiết để duy trì nồng độ điều trị của thuốc giảm xuống khi ruột non của chúng phát triển theo thời gian. Quá trình hấp thu ciclosporin giảm khi có thay đổi chức năng ruột như phẫu thuật nối hỗng tràng - hồi tràng, bệnh Crohn, giảm tiết mật, viêm ruột do hóa xạ trị và bệnh cơ quan ghép chống lại vật chủ. Tỷ lệ ciclosporin được hấp thu ở bệnh nhân da đen (khoảng 30%) thấp hơn so với ở bệnh nhân da trắng (khoảng 39%). Sinh khả dụng của thuốc tăng Iên khi nồng độ triglycerid trong huyết thanh tăng và giảm xuống khi nồng độ hemoglooin tăng. Thức ăn giàu chất béo có thể gây cảm ứng Lipase tại gan, làm tăng nồng độ ciclosporin trong mẫu. Sử dụng đồng thời ciclosporin và alpha-tocopheryl-polyethylen-glycol 100 (TPGS) - một dạng vitamin E tan trong nước - làm tăng đáng kể sinh khả dụng của ciclosporin dùng theo đường uống ở trẻ em. - Phân bố: Khoảng 33 - 47% tổng liều ciclosporin sử dụng được tìm thấy trong huyết tương Trong số này 90% gắn với các protein huyết tương, chủ yếu là lipoprotein; 4 - 9% nằm trong các tế bào lymphe; 5,12% nằm trong bạch cầu hạt và 41 - 58% nằm trong hồng cầu. Ciclosporin là một thuốc ái mỡ, do đó bị tích lũy trong mỡ. Lượng ciclosporin nằm ở gan, tụy và thận cao hơn so với trong huyết tương. Ciclosporin cũng có thể được tìm thấy ở hệ thống lưới nội mô và hệ nội tiết. Thuốc được phân bố tới nhiều cơ quan và mô trong cơ thể cũng như được tiết vào sữa. Ciclosporin đạt nồng độ cao nhất trong các mô mỡ và tụy. Tuy nhiên, một lượng lớn thuốc cũng được tìm thấy ở thận, gan, lách, tủy xương, tim, động mạch chủ, da, mắt và hoạt dịch. Thể tích phân bố của ciclosporin từ 3,5 đến 13 L/kg. Thể tích phân bố của ciclosporin ở nữ giới hơi cao hơn so với ở nam giới do nữ giới có tỷ lệ mỡ lớn hơn. Thể tích phân bố ở bệnh nhân ghép thận là 4,5 L/kg, ở bệnh nhân suy gan là 3,9 L/kg và ở trẻ em suy tim là 0,9 L/kg. Thể tích phân bố ở trẻ em đái tháo đường rất cao, khoảng 15 L/kg. Ở bệnh nhân ghép tùy xương, thể tích phân bố thay đổi trong quá trình điều trị: tại thời điểm ban đầu, thể tích phân bố trung bình là 27,2 L/kg nhưng sau 3 tuần giảm còn 21,8 L/kg. - Chuyển hóa: Trong cơ thể, ciclosporin bị chuyển hóa hoàn toàn bởi hệ enzym monooxydase được xúc tác bởi cytochrom P450 III A thành nhiều chất chuyển hóa chính. Cho đến nay, về mặt hóa học đã nhận diện được hơn 25 chất chuyển hóa của ciclosporin . Các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa ciclosporin có mặt chủ yếu trong lưới nội chất của các tế bào gan và trong đường tiêu hóa. Quá trình chuyển hóa khởi đầu bằng việc hình thành 3 chất chuyển hóa chính, trong đó có 2 dẫn chất dạng monohydroxyl hóa (AM1 và AM9), chất chuyển hóa thứ ba là dẫn chất n-demethyl hóa (AM4N). Nhóm chất chuyển hóa chính thứ hai được tạo ra từ phản ứng oxy hóa tiếp tục các chất chuyển hóa kể trên tại các vị trí đặc hiệu lập thể 1, 4, 6 và 9 của amino acid undecapeptid dạng vòng. Các chất chuyển hóa phụ được hình thành từ các phản ứng liên hợp glucuronic và sulphat ở nhóm hydroxyl của ß - C trong phân tử ciclosporin ban đầu. Các nhóm hydroxyl và carboxyl khác thích hợp cho quá trình liên hợp được tạo ra ở nhóm chất chuyển hóa ban đầu. Mặc dù có sự khác biệt đáng kể về các chất chuyển hóa giữa các cá thể nhưng AM1, AM9, AM11c và AM4N là những chất chuyển hóa hay gặp nhất ở người. Hoạt tính ức chế miễn dịch của các chất chuyển hóa của ciclosporin thấp hơn đáng kế so với ciclosporin . Dạng chuyển hóa có hoạt tính mạnh nhất là AM1 còn 10 - 20% hoạt tính của ciclosporin . Hoạt tính ức chế miễn dịch của các chất chuyển hóa giảm xuống tỷ lệ với mức độ tăng phân cực của chất chuyển hóa. Sự phân bố các chất chuyển hóa của ciclosporin trong các mô không giống nhau. Nồng độ các chất chuyển hóa được tỉm thấy trong mô mỡ và tụy cao hơn đáng kể (khoảng 40 lần) so với trong máu. Nồng độ các chất chuyển hóa cao nhất được tìm thấy trong gan và thận (gấp 190 lần so với trong máu). Mặc dù các chất chuyển hóa của ciclosporin có độc tính thấp trong các thử nghiệm trên động vật nhưng không thể khẳng định chắc chắn các chất này sẽ gây độc tính trên gan và thận. Sử dụng đồng thời các thuốc tác động trên hệ cytochrom P450 có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa của ciclosporin . Các chất cảm ứng cytochrom P450 làm giảm còn các chất ức chế cytochrom P450 làm tăng nồng độ ciclosporin trong máu. Nước ép bười cũng ảnh hường tới quá trình chuyển hóa ciclosporin , do đó bệnh nhân cần tránh sử dụng nước ép bưởi khi đang dùng ciclosporin . - Thải trừ: Tốc độ thanh thải ciclosporin nằm trong khoảng từ 0,28 đến 3 L/giờ/kg. Đường thải trừ chính của ciclosporin là qua mật. Một phần ciclosporin đào thài qua mật được tái hấp thu. Quá trình đào thải ciclosporin ra khỏi máu diễn ra theo 2 pha. Thời gian bán thải cuối cùng của ciclosporin nằm trong khoảng từ 8 - 18 giờ (trung bình là 8,4 giờ). Ciclosporin được tiết vào sữa với nồng độ từ 16 đến 263 ng/ml, do đó, phụ nữ cho con bú cần tránh sử dụng ciclosporin . Một lượng nhỏ ciclosporin được đào thải qua nước tiểu (0,1 - 6% liều dùng) dưới dạng không biến đổi. Thời gian bán thài của ciclosporin ở bệnh nhân bị bỏng rộng là 1 - 2 giờ. Thời gian bán thải của thuốc ngắn hơn ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan, trẻ em, bệnh nhân cao tuổi và đái tháo đường. Tốc độ thanh thải ciclosporin không bị ảnh hưởng đáng kể khi thẩm phân máu. Dưới 1% liều ciclosporin được tìm thấy trong dịch thẩm phân. Lọc huyết tương rất ít ảnh hưởng tới quá trình thanh thải ciclosporin . Equoral là dạng bào chế mới chứa ciclosporin dùng theo đường uống, sau khi được cho vào môi trường có nước sẽ hình thành các tiều phân dạng gel phân tán trong nước. Dạng bào chế mới này giúp làm tăng sinh khả dụng và giảm biến thiên dược động học của ciclosporin . Ngoài ra, nồng độ ciclosporin trong máu không dao động đáng kể khi điều trị duy trì. Các đối tượng bệnh nhân đặc biệt: - Bệnh nhân suy thận: Trong một nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, độ thanh thải toàn thân của ciclosporin bằng khoảng 2/3 thanh thải toàn thân trung bình ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Dưới 1% liều sử dụng được loại khỏi tuần hoàn nhờ thẩm phân máu. - Bệnh nhân suy gan: Nồng độ ciclosporin tăng khoảng 2 đến 3 lần ở bệnh nhân suy gan. Trong một nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân mắc bệnh gan nặng với tình trạng xơ gan đã được chứng minh qua sinh thiết, thời gian bán thải giai đoạn cuối của thuốc là 20,4 giờ (trong khoảng từ 10,8 đến 48 giờ) so với 7,4 đến 11,0 giờ ở người khỏe mạnh. - Bệnh nhân nhi: Dữ liệu dược động học trên bệnh nhân nhi sử dụng ciclosporin còn rất hạn chế. Ở 15 bệnh nhân ghép thận từ 3 - 16 tuổi, độ thanh thải ciclosporin trong máu toàn phần sau khi dùng theo đường tĩnh mạch là 10,6 ± 3,7 ml/phút/kg (nghiệm pháp: miễn dịch phóng xạ đặc hiệu sử dụng Cyclo- Trac). Trong một nghiên cứu trên 7 bệnh nhân ghép thận từ 2 - 16 tuổi, thanh thài ciclosporin nằm trong khoảng 9,8 đến 15,5 ml/phút/kg. Ở 9 bệnh nhân ghép ghan từ 0,65 - 6 tuổi, độ thanh thải của thuốc là 9,3 ± 5,4 ml/phút/kg (nghiệm pháp: sắc ký lỏng hiệu năng cao). So với ở người lớn được ghép cơ quan, sự khác biệt về sinh khả dụng của các chế phẩm ciclosporin dùng theo đường uống ở trẻ em tương đương như ở người lớn. - Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể) Cơ chế tác dụng Tác dụng ức chế miễn dịch của ciclosporin là do khả năng ngận chặn giai đoạn sớm của quá trình hoạt hóa tế bào lympho T và ức chế tổng hợp các cytokin (đặc biệt là interleukin-2) hay ức chế hoạt động sao mã của các gen mã hóa các cytokin này. Nghiên cứu cơ chế tác dụng cho thấy ciclosporin tác dụng như một tiền chất. Ciclosporin gắn với các Protein nội bào (cyclophylin) tạo ra một phức hợp, sau đó phức hợp này gắn với phosphatase nội bào (calcineurin) và ức chế hoạt tính men của phosphatase cần cho quá trình hoạt hóa tiểu đơn vị của yếu tố nhân của tế bào lympho T hoạt hóa (NFAT). Các tiểu đơn vị NFAT không được hoạt hóa không thể đi vào nhân tế bào và do đó quá trình trường thành của NFAT cũng như quá trình sao mã gen mã hóa IL - 2 kiểm soát bởi NFAT bị ức chế. Các đặc tính dược lực học liên quan đến việc sử dụng thuốc Ciclosporin là một thuốc ức chế miễn dịch mạnh giúp kéo dài thời gian tồn tại của các cơ quan ghép dị thân như da, tim, thận, tụy, tủy xương, ruột non và phổi khi thử nghiệm trên động vật. Ciclosporin ức chế các phản ứng qua trung gian tế bào bao gồm các phản ứng miễn dịch của cơ quan ghép dị thân, phản ứng quá mẫn muộn trên da, viêm não tủy dị ứng thực nghiệm, viêm khớp do sử dụng trợ chất Freund, bệnh cơ quan ghép chống lại vật chủ và sự sản xuất các kháng thể phụ thuộc tế bào T. Ở cấp độ tế bào, ciclosporin ức chế sự hình thành và giải phóng các lymphokin như interleukin-2 (yếu tố tăng trưởng tế bào T). Ciclosporin ức chế các tế bào lympho ở trạng thái nghỉ trong pha G0 hay G1 của chu trình tế bào và bằng cách hoạt hóa các tế bào T, ciclosporin ức chế giải phóng lymphokin do cảm ứng với kháng nguyên. Tác dụng của ciclosporin trên các tế bào lympho là tác dụng đặc hiệu và có thể hồi phục. Khác với các thuốc ức chế tăng sinh tế bào, ciclosporin không làm giảm tạo máu hoặc ảnh hưởng đến chức năng thực bào. Bệnh nhân điều trị bằng ciclosporin ít nhạy cảm với nhiễm khuẩn hơn so với khi sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch khác. Sử dụng ciclosporin để dự phòng và điều trị thải ghép hoặc bệnh cơ quan ghép chống lại vật chủ đã giúp thực hiện thành công việc ghép các cơ quan nhu mô và tủy xương trên người. Tác dụng điều trị của ciclosporin cũng đã được chứng minh trong nhiều bệnh khác nhau có nguyên nhân tự miễn.