Heplazar 50mg Herabiopharm (Hộp 100 Viên)

Công Dụng Azathioprine được sử dụng làm chất chống chuyển hóa ức chế miễn dịch, dùng riêng lẻ hoặc phối hợp với các thuốc (thường là các corticosteroid), các phương pháp ức chế miễn dịch khác. Hiệu quả điều trị chỉ thấy rõ sau vài tuần hoặc vài tháng và có thể giảm liều steroid, do đó làm giảm độc tính liên quan đến sử dụng corticosteroid liều cao và kéo dài. Azathioprine phối hợp với corticosteroid và/hoặc các phương pháp và thuốc ức chế miễn dịch khác, được chỉ định để kéo dài thời gian sống của các ca ghép tạng như ghép thận, tim và gan. Thuốc cũng làm giảm nhu cầu sử dụng corticosteroid ở bệnh nhân ghép thận. Azathioprine được chỉ định điều trị bệnh viêm ruột (IBD) (bệnh Crohn hoặc viêm đại tràng) vừa đến nặng ở bệnh nhân đang dùng liệu pháp corticosteroid, không dung nạp corticosteroid hoặc không đáp ứng với liệu pháp đầu tiên khác. Azathioprine dùng riêng lẻ hoặc thường phối hợp với corticosteroid và/hoặc các thuốc và phương pháp khác, có lợi ích trên lâm sàng (có thể bao gồm giảm liều hoặc ngừng corticosteroid) ở các bệnh sau: Bệnh pemphigus vulgaris. Viêm khớp dạng thấp nặng. Lupus ban đỏ hệ thống. Viêm da cơ và viêm đa cơ. Viêm gan mạn hoạt động tự miễn. Viêm nút quanh động mạch. Thiếu máu tan máu tự miễn. Ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát mạn tính. DƯỢC LỰC HỌC Nhóm dược lý: Nhóm thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch Mã ATC: L04AX01 Azathioprine là một dẫn xuất imidazole của 6-mercaptopurine (6-MP). In vivo, Azathioprine phân giải nhanh thành 6-MP và gốc methylnitroimidazole. 6-MP dễ dàng đi qua màng tế bào và chuyển hóa nội bào thành một số chất tương tự thiopurine, bao gồm nucleotide có hoạt tính chính, acid thioinosinic. Tốc độ chuyển hóa của từng cá nhân thay đổi khác nhau. Nucleotide không đi qua màng tế bào và do đó không vào được các dịch cơ thể. Bất kỳ con đường nào đưa 6-MP vào cơ thể, trực tiếp hay dán tiếp, in vivo từ azathioprine đều được thải trừ chủ yếu dưới dạng acid thiouric oxy hóa không hoạt tính. Quá trình oxy hóa này được thực hiện bởi xanthine oxidase, một enzym bị ức chế bởi allopurinol. Cơ chế hoạt động của gốc methylnitroimidazole chưa được xác định rõ ràng. Tuy nhiên, trong một số hệ cơ chế nó làm thay đổi hoạt tính của azathioprine so với hoạt tính của 6-MP. Tác định nồng độ của azathioprine hoặc 6-MP trong huyết tương không có giá trị tiên lượng liên quan đến hiệu quả hoặc độc tính của các hợp chất này. Chưa có cơ chế hoạt động rõ ràng, một số cơ chế được đề xuất bao gồm: Giải phóng 6-MP hoạt tính như chất chống chuyển hóa purine. Khả năng kén nhóm -SH bằng alkyl hóa. Ức chế các con đường sinh tổng hợp acid nucleic, do đó ngăn chặn sự tăng sinh tế bào liên quan đến xác định và khuếch đại phản ứng miễn dịch. Gây gián đoạn DNA qua sự tổng hợp của purine thioanalogue. Bởi vì những cơ chế này, hiệu quả điều trị của azathioprine chỉ rõ ràng sau vài tuần hoặc vài tháng điều trị. Azathioprine dường như hấp thụ tốt từ đường tiêu hóa trên. Nghiên cứu trên chuột với ³⁵S-azathioprine cho thấy không có nồng độ lớn bất thường ở bất kỳ mô cụ thể nào và nồng độ ³⁵S-azathioprine trong não rất thấp. Nồng độ azathioprine và 6-mercaptopurine trong huyết tương không tương quan với hiệu quả điều trị hoặc độc tính của azathioprine. DƯỢC ĐỘNG HỌC Hấp thu Azathioprine hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Mặc dù, chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của thức ăn lên azathioprine, nhưng các nghiên cứu dược động học của 6-mercaptopurine liên quan đến azathioprine đã được thực hiện. Sinh khả dụng tương đối trung bình của 6-mercaptopurine thấp hơn khoảng 27% sau khi dùng cùng với thức ăn và sữa so với khi nhịn ăn qua đêm. 6-mercaptopurine không bền trong sữa do sự có mặt của xanthine oxidase (phân huỷ 30% trong vòng 30 phút). Azathioprine có thể dùng cùng với thức ăn hoặc khi đói, nhưng bệnh nhân nên chuẩn hóa cách dùng. Không dùng cùng với sữa hoặc các sản phẩm từ sữa. Sau khi uống ³⁵S-Azathioprine, nồng độ phóng xạ trong huyết tương tối đa đạt sau 1 - 2 giờ và thời gian bán thải là 4 - 6 giờ. Dãy không phải là thời gian bán thải ước tính của azathioprine, nhưng phản ánh sự đào thải ra khỏi huyết tương của azathioprine và các chất chuyển hóa chứa [³⁵S] của thuốc. Do sự chuyển hóa nhanh và rộng của azathioprine, chỉ một phần nhỏ hoạt độ phóng xạ đo được trong huyết tương bao gồm thuốc chưa chuyển hóa. T$_{1/2}$ huyết tương trung bình đối với azathioprine trong khoảng 6 - 28 phút và đối với 6-mercaptopurine trong khoảng 38 - 114 phút sau khi dùng đường tiêm. Azathioprine thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng acid 6-thiouric uric. 1-methyl-4-nitro-5-thioimidazole cũng được phát hiện trong nước tiểu như một sản phẩm bài tiết nhỏ. Điều này chỉ ra rằng, thay vì azathioprine bị phân cắt bằng cách tấn công vào nhân ở vị trí thứ 5 của vòng nitroimidazole để tạo ra 6-mercaptopurine và 1-methyl-4-nitro-5-(S-glutathionyl) imidazole, một tỷ lệ nhỏ thuốc có thể bị phân cắt giữa nguyên tử S và vòng purin. Chỉ một lượng nhỏ của azathioprine ở liều sử dụng được đào thải qua nước tiểu dưới dạng không chuyển hóa. Chuyển hóa Thiopurine S-Methyl Transferase (TPMT) Hoạt tính TPMT liên quan nghịch với nồng độ dẫn xuất thioguanine nucleotide 6-mercaptopurine, nồng độ thioguanine nucleotide từ tế bào hồng cầu cao hơn dẫn đến giảm số lượng bạch cầu và bạch cầu trung tính hiếm hơn. Những người bị thiếu TPMT có nồng độ thioguanine nucleotide gây độc tế bào rất cao. Xét nghiệm kiểu gen có thể xác định kiểu alen của bệnh nhân. Hiện tại, 3 alen - TPMT*2, TPMT*3A và TPMT*3C - chiếm khoảng 95% số cá thể có nồng độ TPMT hoạt tính giảm. Khoảng 0,3% (1:300) bệnh nhân có hai alen không chức năng (thiếu đồng hợp tử) của gen TPMT và có rất ít hoặc không có hoạt tính enzyme có thể phát hiện được. Khoảng 10% bệnh nhân có một alen không chức năng TPMT (dị hợp tử) dẫn đến hoạt tính TPMT thấp hoặc trung bình và 90% số cá thể có hoạt tính TPMT bình thường với hai alen chức năng. Cũng có thể có một nhóm khoảng 2% có hoạt tính TPMT rất cao. Xét nghiệm kiểu hình, xác định nồng độ thiopurine nucleotide hoặc TPMT hoạt tính trong tế bào hồng cầu cũng có thể cung cấp thêm thông tin. Đối tượng đặc biệt Trẻ em - trẻ thừa cân Trong một nghiên cứu lâm sàng ở Mỹ, 18 trẻ em (từ 3 đến 14 tuổi) được chia đều thành hai nhóm: tỷ lệ cân nặng trên chiều cao trên hoặc dưới bách phân vị thứ 75. Một nửa trẻ được điều trị duy trì bằng 6-mercaptopurine và liều lượng được tính toán dựa trên diện tích bề mặt cơ thể. AUC trung bình (0-∞) của 6-mercaptopurine ở nhóm trẻ bách phân vị thứ 75 thấp hơn 2,4 lần so với nhóm dưới bách phân vị thứ 75. Do đó, trẻ em thừa cân có thể yêu cầu liều cuối của khoảng liều azathioprine cao hơn và khuyến cáo theo dõi chặt chẽ đáp ứng điều trị. Suy thận Các nghiên cứu với azathioprine cho thấy không có sự khác biệt về dược động học của 6-mercaptopurine ở bệnh nhân tăng urê máu so với bệnh nhân ghép thận. Vì còn ít thông tin về các chất chuyển hóa có hoạt tính của azathioprine ở người suy thận, nên cân nhắc giảm liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Azathioprine và/hoặc các chất chuyển hóa được đào thải bằng thẩm tách máu, với khoảng 45% chất chuyển hóa có đánh dấu phóng xạ được lọc trong 8 giờ thẩm tách. Suy gan Một nghiên cứu với azathioprine đã được thực hiện trên ba nhóm bệnh nhân ghép thận: không bị bệnh gan, suy gan (nhưng không bị xơ gan), suy gan và xơ gan. Nghiên cứu đã chứng minh rằng nồng độ 6-mercaptopurine cao hơn 1,6 lần ở bệnh nhân suy gan (nhưng không xơ gan) và cao hơn 6 lần ở bệnh nhân suy gan và xơ gan so với bệnh nhân không mắc bệnh gan. Do đó, nên cân nhắc giảm liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan.