Triembes 25/5 Agimexpharm (Hop 3 vi x 10 vien)

Công Dụng Phối hợp liều cố định của empagliflozin và linagliptin , được chỉ định cho người lớn từ 18 tuổi trở lên mắc bệnh đái tháo đường typ 2: Để kiểm soát đường huyết khi metformin và/hoặc sulphonylurea (SU) và một trong các thành phần đơn chất của Triembes không kiểm soát tốt đường huyết. Khi đã được điều trị với phối hợp của đơn chất empagliflozin và linagliptin . Đặc tính dược lực học: Nhóm dược lý: Thuốc điều trị đái tháo đường, phối hợp thuốc hạ đường huyết đường uống. Mã ATC: A10BD19. Cơ chế hoạt động: Triembes kết hợp hai sản phẩm thuốc hạ đường huyết với cơ chế tác dụng bổ sung để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2: empagliflozin, chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose (SGLT2) và linagliptin , chất ức chế DPP-4. Empagliflozin Empagliflozin là một chất ức chế cạnh tranh chọn lọc, có thể đảo ngược (IC50 là 1,3 nmol) và có tác dụng mạnh đối với SGLT 2. Empagliflozin không ức chế các chất vận chuyển glucose khác quan trọng đối với việc vận chuyển glucose vào các mô ngoại vi và dực chọn lọc gấp 5000 lần đối với SGLT 2 so với SGLT 1, chất vận chuyển chính chịu trách nhiệm hấp thu glucose trong ruột. SGLT 2 có mặt nhiều ở thận trong khi ở các mô khác là không có hoặc rất ít. SGLT 2 chịu trách nhiệm như là một chất vận chuyển chiếm ưu thế cho quá trình tái hấp thu đường từ màng lọc cầu thận trở lại tuần hoàn. Ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và bệnh nhân có đường huyết cao, lượng glucose được lọc và tái hấp thu cao hơn. Empagliflozin cải thiện kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 theo cơ chế giảm tái hấp thu đường ở thận. Lượng đường được loại bỏ qua thận theo cơ chế đường thải qua nước tiểu phụ thuộc vào nồng độ đường và GFR. Thông qua việc ức chế SGLT 2 ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và tăng đường huyết, lượng đường thừa sẽ được bài tiết qua nước tiểu. Ngoài ra, khi bắt đầu dùng empagliflozin làm tăng bài tiết natri dẫn đến lợi tiểu thẩm thấu và giảm thể tích nội mạch. Ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2, bài tiết glucose qua nước tiểu ngay lập tức tăng lên sau khi dùng liều đầu tiên empagliflozin và tiếp tục tăng sau hơn 24 giờ cách liều. Tăng bài tiết glucose qua đường niệu được duy trì tại thời điểm cuối tuần thứ 4 của giai đoạn điều trị, trung bình khoảng 78 g/ngày. Tăng thải trừ đường niệu ngay lập tức làm giảm nồng độ đường trong huyết tương ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2. Empagliflozin cải thiện nồng độ đường huyết khi đói và sau khi ăn. Cơ chế tác dụng của empagliflozin không phụ thuộc vào chức năng tế bào beta và con đường điều hòa đường huyết của insulin, điều này góp phần làm giảm nguy cơ hạ đường huyết. Cải thiện các chất đánh dấu đại diện cho chức năng tế bào beta đã được ghi nhận bao gồm HOMA - β (Mô hình Đánh giá cân bằng nội môi tế bào β) và tỉ lệ proinsulin/insulin. Thêm vào đó, bài tiết glucose qua nước tiểu gây ra mất calo, liên quan đến giảm mỡ cơ thể và giảm trọng lượng cơ thể. Đường niệu quan sát thấy tình trạng tăng đường niệu khi dùng empagliflozin đi kèm với lợi tiểu nhẹ, có thể góp phần làm giảm huyết áp trung bình và ổn định. Glucose niệu, natri niệu và lợi tiểu thẩm thấu được xem xét với empagliflozin có thể góp phần cải thiện tình trạng tim mạch. Linagliptin Linagliptin là một chất ức chế enzym DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), là enzym tham gia vào quá trình bất hoạt hormon incretin GLP-1 và GIP (peptid-1 giống glucagon). Những hormon này thường bị phân hủy nhanh bởi enzym DPP-4. Cả hai hormon incretin đều tham gia vào quá trình điều hòa sinh lý cân bằng glucose. Incretin được bài tiết ở một nồng độ thấp suốt ngày và nồng độ này tăng lên ngay lập tức sau khi ăn. GLP-1 và GIP tăng sinh tổng hợp và bài tiết insulin từ các tế bào beta ở tụy trong tình trạng bình thường và tăng đường huyết. Hơn thế nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha ở tụy, dẫn đến làm giảm bài tiết đường ở gan. Linagliptin gắn kết rất hiệu quả với DPP-4 và có thể tách rời được nhờ đó làm tăng nồng độ incretin hoạt tính ổn định và kéo dài. Linagliptin tăng bài tiết insulin phụ thuộc vào glucose và làm giảm bài tiết glucagon, do đó nhìn chung cải thiện cân bằng glucose. Linagliptin gắn kết một cách chọn lọc với DPP-4 và có tính chọn lọc > 10.000 lần so với hoạt tính DPP-8 hoặc DPP-9 trên in vitro. Đặc tính dược động học: Empagliflozin Hấp thu: Sau khi uống, empagliflozin nhanh chóng được hấp thu với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trung bình t_max là 1,5 giờ sau khi dùng thuốc. Sau đó, nồng độ huyết tương giảm theo 2 pha với một pha bán thải nhanh và một pha kết thúc tương đối chậm. AUC huyết tương ở trạng thái ổn định dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) và C_max lần lượt là 1870 nmol.h/L và 259 nmol/L với empagliflozin 10 mg và 4740 nmol.h/L và 687 nmol/L với empagliflozin 25 mg 1 lần/ngày. Nồng độ toàn thân của empagliflozin tăng tỉ lệ với liều. Các thông số dược động học ở liều đơn và ở trạng thái ổn định của empagliflozin là tương tự cho thấy dược động học tuyến tính theo thời gian. Sử dụng 25 mg empagliflozin sau khi dùng bữa ăn giàu chất béo và nhiều calo dẫn tới nồng độ thuốc thấp hơn một chút; AUC giảm khoảng 16% và Cmax giảm khoảng 37% so với trạng thái đói. Ảnh hưởng của thức ăn trên dược động học empagliflozin đã quan sát thấy được xem là không có liên quan trên lâm sàng và empagliflozin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn Phân bố: Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định biểu kiến được ước tính là 73,8 L. Sau khi dùng dạng uống dung dịch [^14C] - empagliflozin ở người tình nguyện khỏe mạnh, tỉ lệ phân bố trong hồng cầu xấp xỉ 37% và gắn kết protein huyết tương là 86%. Chuyển hóa: Không có chất chuyển hóa chính nào của empagliflozin được tìm thấy trong huyết tương người và chất chuyển hóa chủ yếu là 3 chất liên hợp glucuronide (2 - O -, 3 - O -, và 6 - O - glucuronid). Nồng độ trong tuần hoàn của mỗi chất chuyển hóa là ít hơn 10% tổng số các chất liên quan đến thuốc. Các nghiên cứu in vitro cho thấy đường chuyển hóa chính của empagliflozin ở người là glucuronid hóa bởi các uridin 5’- diphospho - glucuronsyltransferase UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, và UGT1A9. Thải trừ: Dựa vào phân tích dược động học theo nhóm dân số, nửa đời thải trừ biểu kiến của empagliflozin ước tính khoảng 12,4 giờ và độ thanh thải đường uống biểu kiến là 10,6 L/giờ. Biến thiên giữa các cá thể và thẳng dư của độ thanh thải empagliflozin đường uống tương ứng là 39,1% và 35,8%. Với liều dùng 1 lần trong ngày, nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định của empagliflozin đạt được sau khi dùng liều thứ năm. Phù hợp với thời gian bán hủy, biến thiên về tích lũy thuốc, biểu hiện bằng AUC, lên đến 22% quan sát thấy khi đạt trạng thái ổn định. Sau khi dùng dạng uống dung dịch [^14C] - empagliflozin trên người tình nguyện khỏe mạnh, khoảng 96% thuốc liên quan có hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong phân (41%) hoặc nước tiểu (54%). Phần lớn thuốc có hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong phân là không đổi so với thuốc ban đầu và xấp xỉ một nửa thuốc có hoạt tính phóng xạ được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng không đổi so với ban đầu. Linagliptin Hấp thu: Sau khi uống liều 5 mg ở người tình nguyện khỏe mạnh hoặc bệnh nhân, linagliptin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương (T_max) xuất hiện 1,5 giờ sau khi dùng. Sau khi dùng liều linagliptin 5 mg 1 lần/ngày, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được khi dùng liều thứ ba. AUC huyết tương của linagliptin tăng vào khoảng 33% sau khi dùng những liều 5 mg ở trạng thái ổn định so với liều đầu tiên. Hệ số biến thiên trong mỗi bệnh nhân và giữa các bệnh nhân đối với AUC linagliptin là nhỏ (tương ứng là 12,6% và 28,5%). Do sự gắn kết phụ thuộc vào nồng độ của linagliptin với DPP-4, dược động học của linagliptin dựa trên tổng lượng tiếp xúc không phải là tuyến tính. AUC huyết tương của linagliptin tăng dần mức tỷ lệ với liều. Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin khoảng 30%. Uống linagliptin cùng với bữa ăn giàu chất béo làm kéo dài thời gian đạt C_max thêm 2 giờ và giảm C_max 15% nhưng không thấy ảnh hưởng đến AUC 0-72h. Không có ảnh hưởng mang ý nghĩa lâm sàng của các thay đổi C_max và T_max, do đó linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. AUC_τ và C_max,ss trong huyết tương ở trạng thái ổn định của linagliptin là 153 nmol.h/L và 12,9 nmol/L đối với linagliptin 5 mg 1 lần/ngày trong 7 ngày. Phân bố: Do liên kết mỡ, thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng đơn liều 5 mg đường tĩnh mạch của linagliptin ở người khỏe mạnh vào khoảng 1.110 lít, cho thấy linagliptin được phân bố rộng rãi tới các mô. Liên kết protein huyết tương của linagliptin phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ 99% ở nồng độ 1 nmol/L đến 75 – 89% ở nồng độ ≥ 30 nmol/L, phản ánh sự bảo hòa liên kết với DPP-4 khi tăng nồng độ linagliptin . Ở nồng độ cao, khi DPP-4 được hoàn toàn bảo hòa, 70 – 80% linagliptin được liên kết với các protein huyết tương khác ngoài DPP-4, do vậy 20 – 30% ở dạng không liên kết trong huyết tương. Chuyển hóa: Sau khi uống một liều 10 mg [^14C] linagliptin , khoảng 5% chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết vào nước tiểu. Chuyển hóa đóng vai trò thứ yếu trong quá trình thải trừ của linagliptin . Một chất chuyển hóa chính với nồng độ tương đối là 13,3% liều linagliptin ở trạng thái ổn định được phát hiện là chất không có hoạt tính được ly và do vậy không đóng góp vào hoạt động ức chế DPP-4 trong huyết tương của linagliptin . Thải trừ: Nồng độ linagliptin trong huyết tương giảm tới ítều theo 2 giai đoạn với thời gian thải trừ dài (thời gian bán thải tán công của linagliptin dài hơn 100 giờ), điều này liên quan đến trạng thái có thể bảo hòa, liên kết chặt chẽ của linagliptin với DPP-4 và không góp phần vào việc tích lũy của thuốc. Thời gian bán thải tích lũy có hiệu quả của linagliptin được xác định sau khi uống đa liều linagliptin 5 mg, xấp xỉ 12 giờ. Sau khi cho người khỏe mạnh uống [^14C] linagliptin , khoảng 85% liều sử dụng có hoạt tính phóng xạ được thải trừ theo phân (80%) hoặc nước tiểu (5%) trong vòng 4 ngày uống thuốc. Độ thanh thải qua thận ở trạng thái ổn định vào khoảng 70 ml/phút. Đối tượng đặc biệt: Suy thận Empagliflozin: Ở bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng (eGFR < 30 đến < 90 mL/phút/1,73 m²) và bệnh nhân suy thận hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD), AUC của empagliflozin tăng khoảng 18%, 20% lần lượt là 66% và 48% so với người có chức năng thận bình thường. Nồng độ đỉnh của empagliflozin trong huyết tương ở những đối tượng suy thận trung bình và suy thận/ESRD là tương tự so với nhóm bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nồng độ đỉnh của empagliflozin trong huyết tương cao hơn khoảng 20% ở những đối tượng suy thận nhẹ và nặng so với những đối tượng có chức năng thận bình thường. Phân tích dược động học dựa số cho thấy độ thanh thải biểu kiến đường uống của empagliflozin giảm cùng với việc giảm eGFR dẫn đến tăng mức độ tiếp xúc với thuốc. Linagliptin : Một nghiên cứu nhân mô, đa liều được tiến hành để đánh giá dược động học của linagliptin (liều 5 mg) ở những bệnh nhân suy thận mạn với các mức suy giảm chức năng thận độ từ nhẹ đến trung bình đến mạnh. Nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân suy chức năng thận được phân loại dựa trên thải trừ thận bằng creatinin từ (50 tới < 80 ml/phút), trung bình (30 tới < 50 ml/phút), và nặng (< 30 ml/phút), cũng như những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang lọc máu. Ngoài ra, những bệnh nhân bị đái tháo đường tuýp 2 và suy thận nặng (< 30 ml/phút) cũng được so sánh với bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 có chức năng thận bình thường. Ở trạng thái ổn định, nồng độ linagliptin ở những bệnh nhân suy thận nặng tương đương với người khỏe mạnh. Trong trường hợp suy thận trung bình, có sự gia tăng vừa phải nồng độ lên khoảng 1,7 lần so với nhóm chứng. Nồng độ ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 bị suy thận nặng tăng khoảng 1,4 lần so với bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 có chức năng thận bình thường. Dự đoán trạng thái ổn định đối với AUC của linagliptin ở những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cho thấy không có sự khác biệt lớn so với những bệnh nhân suy thận nặng. Ngoài ra, linagliptin ít có khả năng được loại bỏ bởi một do dạng kết quả điều trị lọc máu hoặc thẩm phân phúc mạc. Suy gan Empagliflozin Ở bệnh nhân suy gan nhẹ, vừa và nặng (phân loại Child-Pugh), AUC trung bình và C_max của empagliflozin tăng (AUC 23%, 47%, 75% và C_max 4%, 23%, 48%) so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Linagliptin Ở những bệnh nhân không đái tháo đường có suy gan nhẹ, trung bình và suy gan nặng (theo phân loại Child-Pugh), AUC và C_max của linagliptin giống như những người đối chứng khỏe mạnh sau khi dùng đa liều 5 mg linagliptin . Chỉ số khối cơ thể Không cần điều chỉnh liều Triembes dựa trên số khối cơ thể. Chỉ số khối cơ thể không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến dược động học của empafliflozin hoặc linagliptin dựa trên phân tích dược động học của dân số. Giới tính Giới tính không có ảnh hưởng liên quan đến lâm sàng đối với dược động học của empagliflozin hoặc linagliptin dựa trên phân tích dược động học dân số. Chủng tộc Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về dược động học của empagliflozin và linagliptin trong phân tích dược động học dân số và các thử nghiệm pha I chuyển biệt. Người cao tuổi Tuổi tác không có tác động có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của empagliflozin hoặc linagliptin dựa trên phân tích dược động học dân số. Các đối tượng cao tuổi (65 đến 80 tuổi) có nồng độ linagliptin huyết tương tương tự như đối tượng trẻ hơn. Trẻ em Empagliflozin Một nhóm nghiên cứu giai đoạn I ở trẻ em đã kiểm tra dược động học và dược lực học của empagliflozin (5 mg, 10 mg và 25 mg) ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 10 đến < 18 tuổi mắc bệnh đái tháo đường tuýp 2. Các phân ứng dược động học và dược lực học quan sát được phù hợp với những phản ứng được tìm thấy ở người lớn. Linagliptin Một thử nghiệm ở trẻ em giai đoạn II đã kiểm tra dược động học và dược lực học của linagliptin 1 mg và 5 mg ở trẻ em và thanh thiếu niên ≥ 10 đến < 18 tuổi mắc bệnh đái tháo đường tuýp 2. Các phản ứng dược động học và dược lực học quan sát được phù hợp với những phản ứng được tìm thấy ở người lớn. Linagliptin 5 mg cho thấy sự vượt trội so với 1 mg về ức chế DPP-4 (72% so với 32%, p = 0,0050) và mức giảm 1hơn về số lượng đái với thay đổi HbA1c trung bình đã điều chỉnh so với bán đầu (-0,63% so với -0,48%). Các nghiên cứu xác định về dược động học của linagliptin ở trẻ em còn hạn chế.